北京中科专家 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzj/在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现带来了肿瘤治疗策略的改变，多项研究证明，单独使用PD-1/L1抑制剂，或与CTLA-4抑制剂联合使用，均可在晚期肿瘤患者中显示出优异的生存获益。当然，由于疾病进展、不可耐受的*性或临床决策，患者可能不得不中断ICI治疗。但是考虑到ICI带来的潜在长期生存获益，在停药后，对于初始ICI治疗缓解时间长，未出现严重不良事件的患者，使用相同或另一种ICI进行再挑战一直是IO时代的热点。但是，ICI再挑战时潜在的irAE再发或新的AE出现的风险，使得ICI再挑战尚无广泛认可的建议。
作为全球发病率最高的肺癌，也成为了研究的重要项目。非小细胞肺癌在肺癌中占比高达80%~85%，那么如果中断了治疗，还可以继续使用吗？就让我们一起来看看相关的研究数据吧！
CheckMate-研究中，39例接受纳武单抗治疗1年后进展的晚期二线非小细胞肺癌患者中，再次启动纳武单抗治疗依然有效，中位再治疗持续时间为3.8个月，进展与再治疗之间的中位时间为0.6个月。
另一项Keynote-研究中，35个周期或2年帕博利珠单抗治疗之后，根据irRC研究者评估出现irPD的PD-L11%晚期NSCLC患者中，14例接受了再次帕博利珠单抗治疗。
6例（43%）达到PR，5例（36%）为SD，DCR为79%。数据截止时，36%的患者完成了额外17个周期的治疗，79%的患者仍然存活。由此说明，2年疗程治疗结束且疾病进展的患者，再次接受帕博利珠单抗治疗仍然可以获得良好的疾病控制。
Gobbini等人回顾性分析了在因*性、疾病进展或临床决策停药至少12周后重新启动ICIs的例晚期非小细胞肺癌患者的数据。其中，79%的患者在三线或以后重新启动ICI治疗，大部分患者（87%）初始ICI治疗接受了PD-1抑制剂。
重新启动ICI治疗的最佳响应与初始ICI治疗所获得的最佳响应无关。不同停药原因间OS1无差异，重启ICI治疗获得了中位1.5年的总生存期，且OS1和OS2均不受两个ICIs之间接受的治疗的影响。
MatteoGiajLevra等人回顾分析了例在既往化疗后接受纳武单抗治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，纳武治疗中位时间为2.8个月。中位OS为11.5个月（95％CI,11.1-11.9）。
其中，29.6％的患者重启了ICI治疗，纳武单抗耐药后暂停O药一段时间再启用的患者中位OS为15个月，而在耐药后接受过化疗之后再重启O药治疗的患者，中位OS达到18.4个月。初始纳武单抗治疗持续时间≥3个月的患者中位OS明显更长。
以上两项真实世界研究中，OS2的COX分析显示，初始ICI治疗持续时间是唯一影响变量。重启ICI治疗的疗效与初次ICI治疗疗效相关，初次疗效越好，后续也越好，以下患者预后较好：
由于*性或临床决策停用初始ICI；
初始ICI治疗持续时间3个月；
此外，一些回顾性研究同样显示，ICI再次治疗可能对一些停止ICI治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者有效果。
以上这些研究结果表明，NSCLC患者可能会从再次启动抗PD-1治疗中获益，在安全性方面，近期发表在JAMAOncology的一项研究中，研究者借助VigiBase数据库描述了肿瘤患者在irAE后再挑战的安全性。
该研究发现因首次出现irAE停用ICI后，有1/4到1/3的患者再挑战时会出现同样的irAE，而4.4%的患者会出现不同的irAE。再挑战病例与非再挑战病例相比，发生更严重的irAE的比例更高[例（87.3%）vs例（85.1%）]，但致死率更低[例（10.5%）vs例（11.7%）]。
而且，在再挑战和非再挑战病例中，与高死亡率相关的irAE（如心肌炎和神经性irAE）发生率、中位发生时间均相近。根据这些数据，即使在经历了导致ICI停药的*性反应的患者中，抗PD-1再挑战似乎也是安全的，但是显然在重新治疗之前必须仔细检查先前*性的恢复。
尽管有这些令人鼓舞的数据，但由于缺乏针对重启ICI的前瞻性研究，抗PD-1和抗PD-L1再挑战仍处于争论中。此外，由前述研究可以看出，ICI再挑战时挑选合适的患者非常重要，尽管以上研究给了我们一些提示，更多的因素仍需探索。
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